| Čo to je? | hyperinflamačný stav (stav prehnanej aktivácie imunity) akútny stav v detskej reumatológii |
| Príčina vzniku | genetická mutácia, infekcia, reumatické ochorenie, hematoonkologické ochorenia vedúce k poruche imunitných buniek s nadmernou produkciou prozápalových mediátorov |
| Kedy na ochorenie myslieť | pri pretrvávajúcej horúčke, poklese krvných buniek a vysokej zápalovej aktivite (vysoký feritín!) |
| Diagnostika | náročná a komplexná (zhodnotenie klinického, laboratórneho obrazu, špecifické markery imunitného systému, biopsia kostnej drene/iného tkaniva) |
| Liečba | kombinovaná imunosupresia |
| Prognóza | 20% úmrtnosť |
Čo to je?
Makrofágy sú bunky imunitného systému a sú súčasťou vrodenej imunity. Majú významnú úlohu pri zápalových ochoreniach. Zjednodušene povedané, ich úlohou je obrana organizmu pred infekčnými pôvodcami a pohlcovanie odumretých buniek (tzv. fagocytóza). V zriedkavých prípadoch pri nadmernej aktivácii vzniká „syndróm aktivovaných makrofágov“, ktorý vedie k hyperinflamácií (nadmernému zápalu) s mnohopočetnými klinickými príznakmi. Zvyčajne má rýchly rozvoj a potenciálne ohrozuje pacienta na živote. Kľúčové je promptné rozpoznanie a skorá imunosupresívna liečba. Je to akútny stav v detskej reumatológii, podobné stavy sa vyskytujú aj v onkológii alebo u detí s vrodenou poruchou imunity.
MAS patrí do spektra ochorení označovaných ako hemofagocytujúca lymfohistiocytóza (HLH), ktorá má rôzne formy a spúšťače:
- Primárna forma: geneticky podmienená, výskyt zvyčajne u najmenších detí (do 1. roka), dôsledok vrodenej poruchy imunity
- Sekundárna forma: reaktívna t.j. provokovaná infekciou, reumatickým ochorením, malignitou, zvyčajne u starších detí, označuje sa ako MAS
Výskyt a príčina vzniku
Syndróm aktivovaných makrofágov (MAS) sa vyskytuje rovnako často u dievčat a chlapcov v akomkoľvek veku. Príčina vzniku nie je plne objasnená. Kľúčovú úlohu majú nadmerne aktivované makrofágy spolu s ďalšími bunkami imunitného systému (T-lymfocyty, NK bunky), ktoré nedokážu správne plniť svoju funkciu, produkujú prozápalové mediátory (cytokíny) a ďalej zhoršujú zápalový proces. Tento nadmerný zápalový stav sa nazýva aj „cytokínová búrka“ a prebieha v celom organizme. K spúšťačom nadmernej aktivácie makrofágov patrí:
- infekcia (najčastejšie vírus Epstein Barrovej, COVID-19)
- reumatologické ochorenie (najčastejšie systémová juvenilná idiopatrická artritída, systémový lupus erythematosus, Kawasakiho choroba, juvenilná dermatomyozitída a ďalšie)
- malignita
V nasledovnom texte sa venujeme MAS pri reumatologických ochoreniach.
Klinické a laboratórne prejavy
Dieťa pôsobí celkovo choré, unavené, schvátené. Aktivované makrofágy pohlcujú vlastné krvinky v kostnej dreni (hemofagocytóza) a spolu s T-lymfocytmi infiltrujú orgány (pečeň, lymfatické uzliny, mozog a i.), v ktorých sa hromadia, narúšajú ich funkciu a prispievajú k zápalu. Nadmerný zápal prebieha v celom organizme. Klinicky a laboratórne sa prejavuje ako:
- Pretrvávajúca horúčka
- Zväčšené lymfatické uzliny
- Zväčšená slezina
- Zväčšená pečeň
- Krvácavé prejavy (modriny, krvácanie do slizníc, z konečníka)
- Porucha centrálneho nervového systému – zmena mentálneho stavu (zmätenosť, dezorientácia), porucha vedomia až kóma, kŕče
Laboratórne parametre
- Vysoká zápalová aktivita a markery poškodenia buniek (zvýšené CRP, ale nízka/klesajúca sedimentácia červených krviniek, zvýšená laktátdehydrogenáza (LD) a feritín), hodnoty feritínu sú často extrémne vysoké
- Pokles krvných elementov (bielych, červených krviniek a doštičiek)
- Zvýšené pečeňové markery (AST, ALT, bilirubín, TAG)
- Poruchy krvnej zrážanlivosti (nízky fibrinogén, predĺženie PT/INR, vysoké D-diméry)
Pri podozrení na ochorenie je potrebná každodenná kontrola vybraných laboratórnych parametrov, keďže sa môžu rýchlo a nepriaznivo vyvíjať.
Diagnostika
Diagnostika ochorenia je náročná, spočíva v zhodnotení klinických a laboratórnych prejavov u konkrétneho pacienta. Dôležité je odlíšiť prebiehajúcu sepsu (závažná infekcia), nádorové ochorenie alebo prvú manifestáciu reumatického ochorenia. Existujú viaceré diagnostické systémy. Pre potvrdenie ochorenia je možné ďalej urobiť:
- vyšetrenie kostnej drene, alebo tkaniva lymfatickej uzliny, či iného postihnutého tkaniva, kde je možné dokázať hemofagocytózu, ale v skorých štádiách ochorenia sa túto nemusí podariť dokázať, a preto jej neprítomnosť nevylučuje diagnózu.
- stanovenie špecifických markerov imunitného systému (solubilného IL2Ra a solubilného znaku CD163 v sére)
- genetické vyšetrenie (detekcia mutácií, prognostický význam)
Liečba
V prípade rozvoja MAS pri známom reumatologickom ochorení je potrebná agresívna imunosupresívna liečba. MAS môže byť aj prvým prejavom doposiaľ nediagnostikovaného reumatologického ochorenia u detí, najčastejšie ako prvá manifestácia systémovej formy JIA.
Princípom liečby je potlačenie nadmerného zápalu. Súbežne sa podávajú 2 až 3 imunosupresívne preparáty, základné preparáty:
- vysokodávkované kortikosteroidy (metylprednisolon 30 mg/kg 3 dni po sebe) intravenózne
- cyklosporín A intravenózne
- vysokodávkovaná anakinra (blokáda na úrovni IL-1)
- v prípade zlyhania predošlých liekov je indikovaná liečba cytostatickými liekmi podľa onkologických protokolov pre liečbu HLH
Modifikácia terapie závisí od konkrétneho pacienta. Niektorí pacienti môžu byť kortikorezistentní. Taktiež je možný výskyt viacerých atakov tohto syndrómu u jedného pacienta. V liečbe sa dajú zvoliť aj iné imunosupresíva ako intravenózne imunoglobulíny, rituximab, etoposid a aktuálne prebiehajú klinické štúdie s JAK inhibítormi a antiinterferónovými liekmi. Pri geneticky podmienenej forme je liečbou prvej línie kortikoterapia (dexamatazón) + cyklosporín A + etoposid (HLH protokol-2004). V niektorých prípadoch predstavuje kuratívnu liečbu transplantácia krvotvorných kmeňových buniek.
Kľúčovým ostáva skoré rozpoznanie ochorenia a nasadenie kombinovanej imunosupresívnej liečby, ktorou je možné tento závažný stav zvládnuť.